O rio São Francisco recebe água de 168 afluentes, os principais são os rios Paraopeba, das Velhas, Abaeté, Jequitaí, Paracatu, Urucuia, Verde Grande, Carinhanha , Corrente e Grande.
O Rio São Francisco está dividido em 4 partes: Alto São Francisco (da nascente até a cidade mineira de Pirapora, possui 702 km de extensão); Médio São Francisco (de Pirapora até a cidade baiana de Remanso, possui 1230 km de extensão); Sub-médio São Francisco (de Remanso até outra cidade baiana chamada Paulo Afonso, possui 440 km de extensão) e Baixo São Francisco (de Paulo Afonso até a desembocadura, este trecho tem 214 km de extensão.
No rio São Francisco, a navegação é exercida pela FRANAVE, empresa cuja frota está adequada às condições de navegabilidade do rio.
Os índices pluviométricos da bacia do rio são Francisco variam de acordo com o local, a pluviometria média oscila entre 350 mm no semi-árido do nordeste a 1900 mm na Serra da Canastra.
O estado de degradação em que o rio se encontra é reflexo da maneira como o país administra seus recursos naturais, ou seja, com descaso e irresponsabilidade. O Velho Chico está sendo poluído pela ação de mineradoras, por agrotóxicos e pela região metropolitana da cidade de Belo Horizonte, que polui o Rio das Velhas, um dos seus maiores afluentes. As queimadas e os desmatamentos (que contribuem para o assoreamento do São Francisco, quer dizer, depósito de terra no leito do rio) também afetam o rio São Francisco, bem como projetos de irrigação mal elaborados (responsáveis pela diminuição do volume de água e da supressão da navegação em determinados locais e épocas do ano), esgotos industriais e domésticos.